La cistinosis es una enfermedad por almacenamiento lisosómico producida por una mutación en el gen CTNS localizado en el cromosoma 17. Es una afección rara que afecta de 1/100.000 a 1/200.000 niños.
Se caracteriza por una acumulación de cristales formados por el aminoácido cistina en el interior de las células del riñón, córnea y otros tejidos. Es un trastorno de origen genético que se hereda según un patrón autosómico recesivo, lo cual significa que para que un individuo presente la enfermedad debe recibir una copia del gen anómalo de cada uno de sus dos progenitores.
La acumulación de cistina en la córnea produce disminución de la agudeza visual que puede llegar a ceguera. En el riñón provoca insuficiencia renal y es una de las causas más frecuentes de Síndrome de Fanconi en la infancia.
El sindrome de Fanconi se produce como consecuencia de un daño en las células del tubulo proximal que se manifiesta por cantidades anormalmente altas de glucosa, aminoacidos, fosfato y bicarbonato en la orina, hipocaliemia, acidosis y retraso del crecimiento.
La cistinosis nefropática infantil
La cistinosis nefropática infantil se caracteriza por el depósito exageradamente elevado de cistina libre en diferentes órganos y tejidos, debido a un defecto en el transporte de cistina a través de la membrana lisosomal.
Es una enfermedad autosómica recesiva, de rara ocurrencia, afecta de 1/100 000 a 1/200 000 niños, ambos padres suelen ser heterocigotos, y contienen aproximadamente 5 veces la cantidad normal de cistina libre intracelular, si bien ellos son clínicamente sanos.
El riesgo de recurrencia en los hermanos del paciente es de 25%.
La condición de portador heterocigoto se realiza en la actualidad, de manera segura, mediante la determinación de cistina libre en leucocitos polimorfonucleares purificados o en cultivos de libroblastos, examen que solo se efectúa en centros especializados, como el Laboratorio de Determinación de Cistina de la Universidad de San Diego.
El diagnóstico prenatal se puede efectuar determinando cistina en vellosidades coriónicas o amniocitos.
La relación entre el síndrome de Fanconi y depósitos anormales de cistina ya fue descrita en 1948 por Bickel y cols. En 1967 se demostró con microscopía electrónica su ubicación lisosomal; y en 1980 con radioisótopos, la alteración de su transportador.
Por último, cabe mencionar que el grupo colaborativo de Investigación en Cistinosis mapeó el gen de la cistinosis al brazo corto del cromosoma 17. Estudios de ligamiento han corroborado esta localización.
La cistina es un derivado disulfurado formado por la oxidación de dos moléculas de cisteína, que en la cistinosis se depositan en el interior de los lisosomas en forma de cristales, siendo, por lo tanto, un fenómeno intracelular, permaneciendo normales los niveles plasmáticos de cistina.
Se han identificado cristales de cistina en diversos tejidos como el riñón, la córnea, páncreas, hígado, pulmón, intestino, bazo, médula ósea, músculos, sistema nervioso central, tiroides.
Esta alteración, que es progresiva, conduce a fallas de estos parénquimas, determinando tubulopatía e insuficiencia renal, erosión corneal y luego ceguera retineal, hipotiroidismo, diabetes, hipertensión portal, hiperesplenismo, miopatía, deterioro intelectual y otros.
Desde el punto de vista clínico existe la cistinosis del adulto, la del adolescente y la cistinosis nefropática o infantil. Las del adolescente y adulto se consideran variantes alélicas, más benignas.
La cistinosis nefropática o infantil se manifiesta por signos clínicos y de laboratorio de un síndrome de Fanconi, con retraso del crecimiento, raquitismo e insuficiencia glomerular progresiva.
Existe disfunción del túbulo contorneado proximal, con pérdidas importantes de aminoácidos, glucosa, fosfato y bicarbonato. Ello determina poliuria, hipofosfemia y acidosis metabólica. También puede existir hipercalciuria y pérdidas importantes de magnesio, sodio y potasio por la orina.
La aminoacidemia en estos casos es normal, ya que la cistina se acumula en el interior de los lisosomas, la aminoaciduria es generalizada, como consecuencia de la tubulopatía proximal.
La poliuria, asociada a la diuresis osmótica, puede agravarse con la hipopotasemia, conduciendo a la deshidratación, más aún si existen vómitos y/o diarrea.
El raquitismo es secundario a la hipofosfatemia, acidosis metabólica y reducción de la concentración de 1,25 dihidroxicoleciferol, esto último consecuencia de la incapacidad del riñón para efectuar la conversión del 25 (OH) colecalciferol a 1,25 (OH)2 colecalciferol. Por otra parte, las pérdidas de calcio y fósforo por la orina pueden ocasionar nefrocalcinosis.
En su historia natural la cistinosis nefropática infantil no da síntomas antes de los 6 meses, siendo hasta esa edad el crecimiento normal. Posteriormente aparece retraso pondoestatural, poliuria, polidipsia, irritabilidad, episodios de acidosis metabólica, deshidratación y fiebre, como resultado de la tubulopatía.
Después hay fotofobia y deterioro renal progresivo por daño glomerular. Inexorablemente estos niños deben ser tratados con hemodiálisis y trasplante renal, debido a la degeneración del epitelio tubular y la esclerosis glomerular, lo que ocurre alrededor de los 9 a 10 años; no obstante, el trasplante renal no impide que se continúe depositando cistina en los distintos órganos.
En relación al diagnóstico diferencial importa hacer notar que la causa más frecuente de síndrome de Fanconi en el niño es la cistinosis. Deben destacarse otras etiologías en presencia de este síndrome, como la tirosinemia, galactosemia, intolerancia a la fructosa, enfermedad de Wilson, síndrome de Lowe, glucogenosis, intoxicación por metales pesados, glucoglicinuria y otras.
Los primeros casos de cistinosis se diagnosticaron por la presencia de cristales de cistina en la córnea y médula ósea. Actualmente es posible medir el contenido de cistina en el interior de los leucocitos, lo que requiere una preparación especial de la muestra sanguínea, para separar los glóbulos rojos.
Los leucocitos son lisados y precipitados en medio ácido, determinándose el contenido de cistina por una técnica de dilución isotópica, utilizando una proteína especifica que liga la cistinal.
Respecto al tratamiento, en presencia de un síndrome de Fanconi los niños necesitan corrección de la deshidratación, acidosis metabólica, hipopotasemia, hipofosfemia y raquitismo.
El aporte adecuado de bicarbonato sádico, potasio, 1,25 - vitamina D, fósforo, conduce a la mejoría del estado general y nutricional del niño, así como del raquitismo. En estos casos se ha usado también indometacina, que aumenta la reabsorción proximal de sodio por inhibición de la secreción de prostaglandinas, lo que mejora la acidosis metabólica.
En el caso clínico descrito se utilizó con éxito hidroclorotiazida, que corrige la acidosis por elevación del umbral para el bicarbonato, aumenta la reabsorción tubular de sodio y, consecuentemente, de calcio, fósforo, glucosa y aminoácidos.
Uno de los mayores avances lo constituye el tratamiento con cisteamina, medicamento que ha sido recientemente aprobado para su uso por la F.D.A. Es una thiolamina utilizada oralmente como depletor de la cistina en la cistinosis, pasa a través de las membranas de los lisosomas interactuando con la cistina para formar cisteína y una mezcla de cisteaminacisteína disulfido.
La cisteína atraviesa las membranas lisosómicas, utilizando el sistema transportador para lisina.
Luego del tratamiento con cisteamina se ha reportado depleción significativa de cistina en los leucocitos polimorfonucleares; también en el músculo esquelético, hígado, riñón, páncreas, pulmón y bazo.
La administración sistemática de cisteamina no altera el depósito de cristales de cistina en el ojo, requiriéndose sí el uso de cisteamina en colirio, que mejora la fotofobia y la molestia ocular.
Se utiliza cisteamina en dosis aproximada de 50 mg/kg/día o 1,3 g/m2/día. Este medicamento solo está disponible en algunos países como bitartrato de cisteamina (Cystagon®), producido por "ORPHAN" Farmacéutica (organización farmacéutica mundial que fabrica medicamentos de excepción).
Los efectos adversos mas frecuentes de la cisteamina son náuseas y vómitos ocasionados, en parte, por su olor y sabor, por incremento de la acidez gástrica y por retardo en el vaciamiento de estomago.
Radiografía que detecta el cúmulo de cistina
También se ha reportado anorexia, dolor abdominal, hipertensión portal y várices gástricas en terapias prolongadas, estas últimas causadas por trastorno venoclusivo hepático.
En casos aislados se han descrito problemas en el sistema nervioso central: letargia, somnolencia, fiebre, cefalea, convulsiones y encefalopatía, en relación a dosis altas o incrementos muy rápidos en la administración de cisteamina.
Si ocurren, debe suspenderse el medicamento y luego reindicarlo lentamente. También puede haber neutropenia, en asociación con fiebre y vómitos y nush cutáneo.
La iniciación precoz del tratamiento con cisteamina puede prevenir el deterioro renal y evitar el trasplante, cambiando radicalmente el pronóstico de la enfermedad y mejorando el crecimiento pondoestatural durante la infancia.
También la terapia permanente puede prevenir las complicaciones no renales de la cistinosis. Cuando se ha hecho el diagnóstico del síndrome de Fanconi, la administración de cisteamina no mejora el daño renal ya instalado ni la tubulopatía.
Esta última podría ser prevenible si se iniciara el tratamiento en las primeras semanas de la vida.
Día Mundial de las Enfermedades Raras
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El caso de Emily Camp.
[PDF] Cistinosis: desde los cristales de cistina a la cistinosina
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